Antecedentes e mecanismo de ação da toxina botulínica

“Molécula misteriosa do século” – tal epíteto de toxina botulínica conquistada da comunidade neurológica mundial em 2000 – exatamente uma história de mil anos desde o início da luta contra ela, e nos últimos anos – devido ao seu uso eficaz no tratamento de pacientes com uma variedade de doenças.

Clostridium botulinum é uma bactéria anaeróbia que produz esporos resistentes ao calor que germinam para produzir uma toxina chamada toxina botulínica. Botulismo– uma doença infecciosa grave manifestada por paralisia muscular periférica e distúrbios autonômicos devido ao comprometimento da mediação colinérgica periférica causada pela neurotoxina botulínica. O nome “botulismo” ou “envenenamento por salsicha” vem da palavra latina botulus, que significa “salsicha preta (de sangue)”. Atualmente, 8 subtipos sorológicos de toxina botulínica são conhecidos: A, B, C1, C2, D, E, F, G. O botulismo em humanos pode ser causado pelos sorotipos A, B, E, F, G, mas o mais potente é tipo A. em sua forma natural e em formas farmacêuticas, a toxina botulínica é uma mistura de diferentes proteínas. Suas principais partes constituintes são neurotoxina (componente biologicamente ativo da toxina botulínica) e proteínas não tóxicas que estabilizam a molécula de neurotoxina(fig. 1) . A composição de aminoácidos da neurotoxina tipo A foi decifrada; a cadeia leve contém 448 aminoácidos, a pesada – 848. Outros serotipos da toxina botulínica (de B a G) diferem no número e na sequência de aminoácidos, principalmente no cadeia leve.

mecanismo básico de ação de todos os tipos de toxinas botulínicasconsiste no bloqueio pré-sináptico das proteínas de transporte que garantem o transporte das vesículas de acetilcolina através dos canais de cálcio do terminal nervoso da sinapse colinérgica periférica, seguido pela liberação da acetilcolina na fenda sináptica. A acetilcolina é um mediador nas sinapses do sistema nervoso parassimpático, algumas sinapses do sistema nervoso central, nas terminações nervosas motoras somáticas e nas terminações nervosas simpáticas pré-ganglionares. Os receptores colinérgicos são encontrados nos músculos esqueléticos e lisos, órgãos internos, gânglios simpáticos e parassimpáticos. Um tipo especial de receptores colinérgicos são os receptores H-colinérgicos de terminações aferentes localizadas nos gânglios autônomos, onde são essencialmente receptores de fibras sensoriais.

Com a injeção intramuscular de toxina botulínica, 2 efeitos se desenvolvem: inibição direta dos neurônios a-motores ao nível da sinapse neuromuscular e inibição da sinapse colinérgica do neurônio g-motor na fibra intrafusal. Clinicamente, isso se manifesta em um relaxamento pronunciado dos músculos injetados e uma diminuição significativa da dor neles. Com a injeção intradérmica, o bloqueio do nervo simpático pós-ganglionar se desenvolve por 6–8 meses e a sudorese para.

Quando administrada localmente em doses terapêuticas, a toxina botulínica não penetra a barreira hematoencefálica e não causa efeitos sistêmicos significativos. Aparentemente, há captação pré-sináptica mínima e transporte axonal reverso do local da injeção, o que pode servir de base para a manifestação dos efeitos distantes da droga. O processo de clivagem pré-sináptica das proteínas de transporte pela toxina botulínica é irreversível e leva em média 30-60 minutos; portanto, a antitoxina botulínica específica é eficaz apenas uma hora após a toxina atingir os órgãos-alvo. Apesar de os efeitos celulares se desenvolverem de forma muito rápida e irreversível, o efeito relaxante muscular clínico da droga após a injeção começa a se manifestar após alguns dias: nos pequenos músculos da face, laringe, mão – após 2-7 dias , em grandes músculos do pescoço, membros e tronco – após 7-14 dias, na pele e glândulas exócrinas – após 1-5 dias. No entanto, há observações tanto do início instantâneo do efeito quanto do retardo de 3-4 semanas. 1-2 meses após a injeção, o processo de regeneração de novos terminais nervosos dos axônios começa, onde o transporte de acetilcolina foi previamente bloqueado, com a formação de novas sinapses neuromusculares funcionalmente ativas (chamadas de brotamento), que em última instância leva ao restauração das contrações musculares após 3-6 meses após a injeção, mas às vezes o efeito dura até 1 ano ou mais(Figura 2).

Estudos histológicos demonstraram que, mesmo após 30 injeções repetidas no mesmo músculo (no tratamento de, por exemplo, distonia focal), não ocorre denervação irreversível e atrofia. A toxina botulínica do tipo A (BTA) bloqueia a SNAP-25, a proteína de transporte mais ativa. Toda a transmissão sináptica periférica no corpo é realizada com a participação de proteínas transportadoras, portanto a toxina botulínica é capaz de exercer um efeito onde quer que as proteínas transportadoras atuem – no tecido muscular, nas glândulas exócrinas, nos receptores da dor.

Consequentemente, o escopo clínico de aplicação da toxina botulínica (drogas Dysport, Botox) pode incluir 4 grupos de síndromes diferentes:

  1. hiperatividade dos músculos estriados (estrabismo, espasmo hemifacial, blefaroespasmo, torcicolo espástico e outras distonia focal, espasticidade, paralisia cerebral, rigidez, rugas faciais hiperfuncionais, tremores, tiques, etc.);
  2. hiperatividade dos músculos do esfíncter (acalasia do cárdia, distúrbios urinários – dissinergia detrusor-esfíncter, constipação espástica, hemorróidas e fissuras retais, vaginismo);
  3. hiperfunção das glândulas exócrinas (hiperidrose, hipersalivação, lacrimejamento);
  4. síndromes de dor (síndromes miofasciais e musculares tônicas, cefaleia tensional, enxaqueca, dor facial).

Muitas das indicações listadas estão oficialmente registradas na maioria dos países do mundo (incluindo a Rússia). Para outros, os ensaios clínicos estão em andamento ou já foram concluídos com sucesso de acordo com todas as regras da medicina baseada em evidências.

É extremamente importante desenvolver métodos para aumentar e prolongar o efeito de uma injeção, uma vez que injeções repetidas e frequentes podem levar à formação de anticorpos e também aumentar significativamente o custo do tratamento. Verificou-se que efeitos mais persistentes e completos da toxina se manifestam com a contração muscular máxima, com concentração intracelular suficiente de íons cálcio (e, possivelmente, potássio), quando exposta a baixas temperaturas. Portanto, durante a preparação para uma injeção terapêutica (2 semanas de antecedência), o paciente é aconselhado a prescrever preparações de cálcio e potássio com vitamina D, imediatamente antes da injeção e imediatamente após – para resfriar a área de injeção e também forçar intensamente o músculos injetados por 15-30 minutos após os procedimentos.

Efeitos fisiológicos e clínicos da toxina botulínica A

Até o momento, fatos foram acumulados indicando que os efeitos da BTA no tratamento da distonia focal e outros distúrbios neurológicos são muito mais complexos e mais amplos do que o bloqueio local temporário da condução do neurônio a-motor nos terminais. Aparentemente, há bloqueio das fibras intrafusais e extrafusais, o que pode explicar a maior área de ação da droga após a administração local. O efeito da toxina nos terminais de fibras sensíveis de várias modalidades também é assumido. Em particular, isso pode explicar o rápido efeito analgésico da injeção de BTA. Devido ao mecanismo de desaferentação dos receptores do fuso muscular e outros tipos de sistemas sensíveis, o BTA pode ter efeitos indiretos nas partes sobrepostas do sistema nervoso central. O estudo do potencial motor revelou uma diminuição nos períodos latentes de seus componentes.

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Os mecanismos centrais de ação da BTA foram investigados por nós no tratamento de pacientes com distonia craniana (DC) e distonia cervical (DC). Em 25% dos casos, foi encontrado um efeito à distância: após a injeção da droga nos músculos de uma área, em pacientes com distonia multifocal, foi observada uma diminuição dos distúrbios distônicos em outras áreas. Este efeito não pode ser explicado pela difusão da droga em grupos musculares vizinhos, uma vez que o efeito poderia se manifestar em uma diminuição da distonia em músculos distantes (por exemplo, uma diminuição nas manifestações de espasmo de escrita no tratamento de DC e DC) . Um estudo dos reflexos abdominais evocados mostrou uma diminuição significativa da hiperatividade interneuronal característica da distonia, embora não tenha atingido os valores normais após a primeira injeção.

Esse efeito indireto da toxina botulínica nos interneurônios do tronco e da coluna pode ser uma das explicações mais prováveis ​​para os efeitos distantes observados na prática terapêutica. É claro que o mecanismo de ação da toxina botulínica é mais amplo do que apenas um efeito relaxante muscular local. As remissões clínicas durante a distonia, muitas vezes causadas por injeções da droga, também podem ser devidas ao fato de que a desaferentação dos receptores do fuso muscular causada por essa droga pode levar a rearranjos no substrato neurodinâmico da distonia. Isso nos permite considerar a BTA como um meio não apenas de tratamento sintomático, mas também patogenético da distonia. O efeito da BTA nos mecanismos aferentes também é confirmado pela dinâmica das manifestações da dor: a dor desaparece antes que apareça o efeito relaxante muscular completo da droga.

Durante uma conversa com o paciente e / ou seus familiares, é necessário explicar o mecanismo de ação e o efeito do medicamento nos principais sintomas da doença. É muito importante estabelecer metas realistas para a injeção planejada, que podem ser diferentes para cada forma nosológica: reduzir espasmo e dor, aumentar a amplitude de movimento, melhorar a qualidade de vida, expandir a atividade social, autocuidado, efeito estético, etc. . Não se deve manter um sonho ilusório de uma cura “mágica” após uma única injeção de uma droga cara. Ao contrário, nos casos em que injeções repetidas são necessárias (e isso é a maioria dos casos), essa questão deve ser discutida com o paciente com antecedência. É importante alertar sobre os efeitos colaterais temporários esperados (projetados) que não estão muito relacionados ao procedimento em si, quanto com as peculiaridades da ação do medicamento em uma ou outra forma nosológica. Então, se ocorrerem efeitos colaterais, o paciente os tolerará mais facilmente.

Antes de iniciar o tratamento, o paciente deve ler o protocolo de consentimento informado e preenchê-lo, discutindo pontos não claros com o médico assistente. Esse procedimento ético necessário agrega garantias adicionais para o sucesso do tratamento. Sempre que possível, a gravação de vídeo ou fotografia da condição inicial do paciente deve ser feita e repetida durante o exame dinâmico após a injeção. Esta é uma confirmação documental da eficácia do tratamento, especialmente importante para aqueles pacientes que subestimam seus resultados. Além disso, a análise das gravações de vídeo ajuda a planejar a seleção dos músculos do paciente para as injeções subsequentes.

A sala em que a injeção é aplicada deve ser bem iluminada, aquecida, espaçosa, para que você possa examinar o paciente em pleno crescimento, sem roupa e avaliar a natureza das funções motoras durante a caminhada. É desejável que o paciente ou seus familiares observem o processo de preparo da solução do medicamento e sua dosagem na seringa. Os pacientes são incentivados a discutir com seu médico o plano de tratamento e até mesmo a escolha dos músculos a serem injetados. Via de regra, mesmo as crianças não precisam de anestesia para injeções intramusculares. A anestesia de superfície com lidocaína spray ou gel EMLA é realizada antes da administração intradérmica da droga no tratamento da hiperidrose.

A ineficácia primária é extremamente rara – menos de 0,1% após a primeira injeção. É sempre muito difícil tirar uma conclusão sobre a resistência primária aos medicamentos, pois não existem métodos objetivos que confirmem de forma absoluta o fato da insensibilidade aos medicamentos. Se uma injeção repetida (2 meses após a primeira) na mesma dose e nos mesmos pontos não surtir efeito (objetiva e subjetivamente), é possível com grande probabilidade tirar uma conclusão sobre a resistência primária. A resistência secundária (surgindo após injeções repetidas da droga e resultante do aparecimento de anticorpos neutralizantes para o BTA) pode ser completa e parcial, objetiva e subjetiva, permanente e temporária. O papel dos anticorpos é inferior a 10% do número total de todas as causas de falha terapêutica.